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Activités
L'équipe pharmacocinétique étudie la pharmacocinétique (PK) des médicaments vétérinaires et les relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) aussi bien dans le cadre classique (expérimental) que dans un cadre populationnel (sur le terrain). Les recherches sont à la fois théoriques (PK de population) et appliquées à certaines classes de médicaments (antibiotiques, antiparasitaires, anti-inflammatoires) ou d'hormones (cortisol, hormones de croissance…).

La PK de population est une priorité disciplinaire de l'Unité et elle a pour objet de décrire, comprendre et prédire la variabilité inter-individuelle dans l'exposition et la réponse aux médicaments. Par essence, son objet d'étude est le patient et non le sujet sain. La PK de population quitte le laboratoire (situation expérimentale) pour aller sur le terrain (situation d'observation). Cela implique de mettre en œuvre des protocoles dans les conditions réelles d'utilisation des médicaments (notamment lors des essais cliniques).
Sur le plan pratique, les données obtenues sur le terrain le sont sur de très nombreux animaux, mais avec une seule ou peu d'observations par animal. Cela pose des problèmes théoriques pour les stratégies d'échantillonnage et l'analyse des données. Ces problèmes font l'objet d'études théoriques par les biométriciens de l'Unité avec des recherches sur le modèle non-linéaire à effets mixtes (D. Concordet & O. Nunez, 2001).

La pharmacocinétique vue sous un angle plus traditionnel permet de documenter des problèmes thérapeutiques, hygiéniques ou d'écotoxicologie. A titre d'exemple, l'équipe a entrepris en ensemble d'essais sur les formulations dites "pour-on" d'ivermectine avec la mise en évidence du comportement social des bovins (allo- et hétéro-léchage) comme facteur essentiel dans la disposition de l'ivermectine (Laffont et al 2002, (PubMed, PDF))
L'influence de l'insuffisance rénale sur la disposition des médicaments est étudiée grâce à un modèle chirurgical d'insuffisance rénale, graduable, et capable d'explorer les répercussions du dysfonctionnement rénal sur l'élimination des médicaments ou de leurs métabolites (Lefèbvre et al, 2001 (PubMed), Toutain et al 2000 (PubMed, PDF)).
L'évaluation des fonctions rénales, normales ou altérées, nous a conduit à proposer une nouvelle approche de mesure des clairances rénales (Laroute et al, 1999 (PDF)).

Avec la cinétique de population, les approches dites PK/PD représentent la principale avancée conceptuelle de la pharmacocinétique. Le but ultime de la modélisation PK/PD est de déterminer in vivo, des paramètres qui sont traditionnellement déterminés in vitro comme la concentration plasmatique efficace 50%(EC50). L'intérêt majeur de cette approche est de reconnaître qu'une dose, sur le plan mécanistique, a trois déterminants : la clairance plasmatique, l'EC50 et la biodsiponibilité :

Dose efficacité 50% = (Clairance * EC50) / Biodisponibilité

la détermination d'une dose peut donc se faire de façon rationnelle en mesurant séparément une clairance plasmatique, une EC50 et la biodisponibilité et pas simplement par des essais de type titration de dose. Il est à noter que les approches PK/PD permettent des extrapolations (d'une voie d'administration à l'autre, d'une formulation à une autre) et qu'elles offrent un outil naturel pour extrapoler les résultats de l'in vitro à l'in vivo (ex.: pour les antibiotiques) (pour en savoir plus : Toutain 2002 (Full Text); Toutain et al, 2002).
Ce type d'approche (avec la comparaison des résultats obtenus par les techniques classiques de dose-titration) a été largement exploré avec les AINS (comme le nimésulide (Toutain & Cester, 2001 (PubMed)) et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (enalapril, benazepril) (Toutain et al, 2000 (PDF, PubMed)).
L'équipe a proposé une approche PK/PD pour définir une politique scientifique applicable au contrôle antidopage des chevaux (Toutain & Lassourd, 2002 (PubMed)).